医疗机构制剂的不良反应监测与安全性研究

于红1，2，张虹1，2

1.湖南中医药大学，湖南长沙；2.医院（医院），河南洛阳

医疗机构制剂是指医疗机构根据该单位临床需要而常规配制、自用的固定处方制剂，是临床疗效好但市场上供应不足的品种，多来自于祖传秘方或者临床老专家几十年临床总结的验方，是临床用药的有益补充，因具有便捷、有效等特点在临床诊疗服务中发挥着重要作用。

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（年7月1日起施行）规定，药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。医疗机构制剂不良反应指合格的医疗机构制剂在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，以及在医疗机构制剂审批过程中未发现的新的不良反应。

我国年成立卫生部药品不良反应监测中心，形成了不良反应快速反应机制，对药物不良反应进行监测，对突发的严重不良反应采取有效措施，最大限度地降低危害。但与药品比较，医疗机构制剂的审批、监管、配制、流通、使用等环节的要求及管理都没有药品严格，同时在临床用药中，其品种相对少、用量相对也不高，医患的重视程度也不足，所以制剂的风险因素就多，风险性也就高。近年来随着人们健康养生观念的不断提高，中药及中成药的应用日益广泛，而大多数医疗机构制剂品种属于中成药制剂，因此，对医疗机构制剂的不良反应监测和对其安全性的研究就尤为重要。

1制剂常见不良反应的表现

不良反应的发生与全身的各组织、器官、系统密切相关，最常见的表现有荨麻疹、过敏性紫癜、皮炎、呼吸困难、胸闷、憋气、心悸、心律失常、胃肠道功能紊乱、食欲不振、恶心、呕吐、便秘或腹泻、头疼、疲倦、不明原因的肌肉疼，严重的可致过敏性休克，对器官和系统造成严重损害，甚至危及生命。

2制剂不良反应产生的原因

2.1处方中药品种选用不合理

医院制剂是中成药品种，而中药材品种多、产地多、炮制方法不同、配伍不同，作用差别很大。比如五加皮和香加皮，品名很相似，用药极易混淆，但五加皮为五加科植物细柱五加的干燥根皮，而香加皮为萝藦科植物杠柳的干燥根皮，分属不同的科，且香加皮有毒，五加皮和香加皮实为两味不同的药但在临床上往往相互替代着乱用。川牛膝和怀牛膝产地不同，性状、有效成分的含量也是差别很大。半夏根据炮制方法不同有生半夏、法半夏、姜半夏和清半夏，半夏炮制后可降低毒性，同时不同的炮制品，功效也不同，生半夏多外用，可消肿散结；清半夏长于燥湿化痰；姜半夏偏于降逆止呕；法半夏善和胃燥湿。因此，制剂生产中中药品种或者炮制品的错用或者误用极易导致制剂不良反应的发生。

2.2制剂生产工艺不规范

医疗机构制剂的生产以制剂标准为依据，但有的制剂标准陈旧，设备更新、工艺改进等都未及时进行修订，大生产中工艺与制剂标准偏差大；同时，制剂生产管理要求不严格，生产工艺未严格按照标准执行，导致制剂质量不符合《中国药典》要求，容易产生不良反应。医院的制剂品种之一：活血接骨止痛膏，俗称黑膏药，在熬制过程中有去火毒的工序，该工序需将炼成的膏药以细流倒入冷水中，不断强烈搅拌，待冷却凝结取出，反复搓揉，挤出内部水分制成团块，并将团块置冷水中，每日换水1次，至少1d以上，以除尽火毒。在生产中必须按标准和要求规范的完成去火毒的工序，否则，黑膏药在使用过程中就极易出现过敏等不良反应。

2.3交叉污染

除了申请调剂使用的品种，医疗医院的临床需要自配、自用的，所以生产规模相对小、生产量也小，因此，医院在制剂室的资金和人员方面都投入的不多，医院制剂室普遍存在车间净化级别不达标、生产设备落后、人员不够等现象。制剂车间和设备卫生环境不达标则容易使制剂品种微生物检测项不达标，极易引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应；落后的生产设备生产效率低，多种制剂交叉配制，再加之人员不足，清场不彻底等容易造成品种的交叉污染，难以保证制剂质量的稳定性，并且不良反应的发生率也逐渐提高。

2.4临床使用不合理

过去人们普遍认为中药源于自然，属于天然制剂，药性平和，无不良反应，安全可靠，因此可自行服用，但事实上这属于理解上的误区。中药的毒性药物以及中药的十八反、十九畏，以及不合理的使用都会导致不良反应的发生，甚至引起严重的不良反应。由于观念上的错误，医院制剂的时候，未引起充分重视，用法、用量及注意事项未严格按照说明书使用，同时，中药制剂和中药、中成药及西药未分开使用，甚至会叠加使用，这些不合理的应用易引起毒性成分的叠加和配伍禁忌，从而增加不良反应的发生率。

2.5个体差异

中药制剂不良反应的发生与个体因素有关，个体遗传体质不同、代谢水平不同都会引起不良反应。比如性别、年龄，妇女月经期和妊娠期对药物的敏感度高；儿童的肝肾功能未发育完全，对药物吸收差、代谢差；老年人脏器、器官都逐渐衰退，代谢能力降低，易引起药物的累积。有统计表明，60岁以下人群不良反应的发生率为6.3%，60岁以上人群不良反应发生率为15.4%，80岁以上人群不良反应发生率为25%，因此，这些个体因素也是不良反应产生的主要原因。

同时，由于医疗机构制剂在临床上使用的品种和数量少，医生重视度不高，有些不良反应被忽略或者未上报；还有部分患者为门诊或者出院带药，医院后，医院未及时追踪制剂的不良反应，患者也没有意识及途径上报，因此，部分不良反应会漏报,医院制剂的不良反应未被注意并缺少警示。

3医疗机构制剂安全性研究的探讨

3.1建立医疗机构制剂不良反应监测系统

医院应加强对医疗机构制剂的重视度，组织建立医疗机构制剂不良反应监测系统，针对临床使用的情况，加强对医师的临床使用和不良反应的培训，鼓励并奖励医师及时上报；针对出院带药的部分，加强对患者的宣传。同时，医院应建立制剂使用反馈机制，通过电话、